Cell：首个大规模图谱显示基因突变对蛋白在细胞中最终位置的影响

在一项新的研究中，来自多伦多大学和布罗德研究所等研究机构的研究人员绘制了首个大规模的公开可用的图谱，显示了基因突变对蛋白在细胞中最终位置的影响。为此，他们开发了一个高通量成像平台，以评估近3500个突变对蛋白位置的影响。他们发现大约六分之一的致病突变导致蛋白最终出现在细胞中的错误位置。相关研究结果于2024年9月30日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Pervasive mislocalization of pathogenic coding variants underlying human disorders”。

论文共同第一作者、多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心博士后Jessica Lacoste说，“基因测序技术的进步使得科学家们能够确定数千种导致疾病的蛋白突变。我们如今能够在临床上识别患者的这些突变，但我们不知道它们对细胞过程有什么影响。这项研究旨在帮助弥补这一知识空白。”

基因突变可以通过多种方式影响细胞中产生的蛋白。例如，基因突变会削弱蛋白的折叠能力，改变它们与其他蛋白的相互作用，或破坏蛋白向细胞各个区域的移动，从而降低蛋白的整体稳定性。虽然对前两种影响的研究已经相当深入，但对第三种影响的了解却少得多。提高人们对突变影响蛋白定位的认识，对于阐明这种功能失调在多种人类疾病中的关键作用至关重要。

在这项研究中，作者使用了功能强大的显微镜，并通过计算分析填补了视觉分析中的空白，将突变蛋白与正常蛋白的细胞旅程进行了比较。通过这些方法，他们了解到，蛋白错误定位的发生频率比以前想象的要高得多。

作者预计，蛋白之所以位于错误的位置，是因为它们与其他蛋白的相互作用或通常会引导它们到达正确位置的运输信号发生了中断。他们惊讶地发现，事实上，导致蛋白位置错误的主要原因是蛋白稳定性下降，以及丧失了与膜结合的能力。

首个大规模图谱显示基因突变对蛋白在细胞中最终位置的影响

论文共同通讯作者、多伦多大学医学院分子遗传学教授 Mikko Taipale 说，“我们绘制了首个大规模图谱，可视化观察突变对细胞内蛋白定位的影响。没有人像我们这样大规模地研究致病性错义突变的影响，我们跟踪了蛋白向不同细胞器的移动。我们观察到的错定位模式有助于解释某些突变导致的疾病严重性，并增进我们对研究较少的突变的了解。”

虽然人们对蛋白错定位的了解程度不及蛋白稳定性的普遍丧失或与其他蛋白相互作用的改变，但这几乎同样经常发生。与囊性纤维化有关的最常见突变导致受影响的蛋白最终进入细胞的内质网，并停留在那里，而不是移动到细胞表面的正确位置。

目前，临床上正在使用促进突变蛋白正确迁移的药物疗法来解决这一问题，并改善患者的症状。

论文共同通讯作者、布罗德研究所成像平台高级主管Anne Carpenter说，“我们将我们的蛋白错误定位数据库作为一个综合资源提供给其他研究人员使用，以扩展我们关于基因变异对人类疾病影响的集体知识。这些数据的一个特别有用的应用是确定能够帮助突变蛋白正确定位的化合物，从而治疗罕见疾病。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jessica Lacoste et al. Pervasive mislocalization of pathogenic coding variants underlying human disorders. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.003.